Riesgo de resultados negativos asociados a inhibidores de la bomba de protones: revisión de las prescripciones electrónicas en pacientes polimedicados

Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son el grupo de fármacos de elección en el tratamiento de diversas patologías gastrointestinales relacionadas con la secreción ácida. En España se comercializan en la actualidad cinco principios activos: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol y rabeprazol. En los últimos años su prescripción ha crecido notablemente en muchos países de nuestro entorno, aunque es en el nuestro donde su consumo alcanza mayores cotas [1]. El IBP más extensivamente utilizado es omeprazol: supone el 80% del total del consumo de antiulcerosos y el 6,2% del total de envases de medicamentos dispensados con cargo al Sistema Nacional de Salud [2]. Los IBP son fármacos seguros y eficaces, con un cociente riesgo-beneficio favorable [3,4]. Pese a ello, no están exentos de verse implicados en interacciones fármaco-fármaco ni de provocar reacciones adversas [5,6]. Factores como su creciente consumo podrían incrementar la aparición de interacciones clínicamente relevantes. A este respecto, los pacientes de edad avanzada y polimedicados constituyen un grupo de especial riesgo tanto en el ámbito hospitalario como en atención primaria [7-8].

Entendemos por paciente polimedicado, en términos cuantitativos, aquel que es tratado con cinco o más medicamentos. Su perfil más frecuente es el de una persona mayor, más de 65 años de edad, que padece distintas patologías de manera crónica y simultánea. La mayoría de los pacientes de nuestra farmacia comunitaria se engloban en este segmento de población. Además, si atendemos a la definición de Villafaina y Gavilán [9], una proporción importante de ellos no cuenta con la combinación de recursos adecuada para evitar, por sí mismo, los riesgos derivados de la polimedicación y por lo tanto pueden ser considerados polimedicados frágiles. La aportación del farmacéutico comunitario para el correcto manejo de estos pacientes parece fundamental y se encuadra de lleno en el marco de los servicios profesionales farmacéuticos (seguimiento, revisión, etc.): supone desempeñar un papel más activo en el proceso asistencial con un evidente potencial de beneficios para el paciente, que se manifiestan a través de resultados en salud.

La prescripción electrónica (PE) está totalmente implantada en centros de salud y farmacias comunitarias en el ámbito del Sistema Nacional de Salud y camina en la actualidad hacia la interoperabilidad [10]. Consideraciones técnicas y económicas aparte, el sistema favorece prácticas apropiadas de prescripción y dispensación a la vez que constituye una herramienta que posibilita a los profesionales acceder, registrar, procesar y analizar con facilidad información de la farmacoterapia de los pacientes. En nuestra práctica diaria es muy habitual examinar la medicación prescrita a un paciente, con distintos objetivos. Por sus características, la revisión de las PE [11] se puede utilizar como primer método de cribado rápido para detectar determinados problemas relacionados con medicamentos (PRM), en especial potenciales interacciones fármaco-fármaco y pautas de tratamiento no apropiadas, que darían lugar a un riesgo de resultados negativos de los medicamentos (RNM) de necesidad o seguridad. Dicha revisión se ha mostrado efectiva tanto en la reducción de la polifarmacia como en el incremento de la calidad del proceso de prescripción [12]. Mediante el presente trabajo se pretende que la revisión de la medicación dirigida a una población diana de una media de edad avanzada, con una elevada prevalencia de comorbilidad y polimedicación y centrada en fármacos de nuestro interés, los IBP, nos permita analizar su patrón de prescripción y dispensación, especialmente en cuanto a indicación, duración de los tratamientos y riesgo de resultados negativos asociados a la medicación (RNM).

Los objetivos del presente trabajo son: 

• Caracterizar el patrón de dispensación de IBP en nuestra farmacia comunitaria.

• Detectar y evaluar los riesgos de RNM de necesidad y seguridad asociados al consumo de IBP.

• Identificar los fármacos y conocer los mecanismos implicados en la aparición de riesgo de RNM asociados al uso de IBP. Diseñar un esquema general que sirva de punto de partida para planificar y valorar futuras intervenciones farmacéuticas en nuestra población.

Material y métodos

Estudio retrospectivo, transversal y observacional desarrollado entre enero y diciembre de 2015 en una farmacia comunitaria rural de la provincia de Albacete. La población de estudio está compuesta por el conjunto de pacientes polimedicados (5 medicamentos o más) que acuden a la farmacia a retirar sus medicamentos. El criterio de inclusión fue acudir a nuestra farmacia comunitaria para retirar al menos un IBP. Quedaron excluidos los pacientes menores de 18 años, los que acudieron con una prescripción no electrónica y los que lo hicieron sin prescripción (figura 1).

Figura 1 Selección de registros

Los registros de los pacientes incluyeron: a) variables demográficas: sexo y edad, b)  variables farmacoterapéuticas: número de prescripciones totales, número de prescripciones activas correspondientes a tratamientos crónicos y número de problemas de salud (PS) tratados. Los registros de las PE incluyeron: a) tipo y presentación del IBP, b) tipo de tratamiento (crónico o agudo) y c) indicación (adecuada o no adecuada) del mismo. Se consideraron tratamientos crónicos aquellos que tuvieron una duración de al menos seis meses

e indicaciones adecuadas las que figuran como aprobadas en las respectivas fichas técnicas de los medicamentos. Como primer paso para el análisis de los datos, se agruparon los pacientes en función del IBP con el que eran tratados. Se discriminó entre pacientes en tratamiento crónico y pacientes con tratamiento no crónico para cada IBP. Para evaluar el riesgo de RNM se tuvo en consideración el grado de las alertas emitidas por la aplicación BotPlus 2.0 [13] así como los casos más relevantes encontrados durante la revisión bibliográfica, guías farmacoterapéuticas y de recomendaciones de uso. 

Los datos se registraron, procesaron y analizaron con la ayuda de soft­ware estándar (Microsoft Office®) para el manejo de bases de datos y hojas de cálculo. En el análisis de las variables cualitativas se utilizan frecuencias absolutas y porcentajes. Para variables cuantitativas se calculan medias aritméticas y desviaciones estándar.

Resultados

Se dispensaron 1.186 PE de IBP, lo que supone un 8,4% del total de las prescripciones recibidas. Omeprazol fue el IBP más demandado (7,5% de las dispensaciones totales, 89% de las dispensaciones de IBP) muy por encima de pantoprazol (6%) y lansoprazol (5%). No recibimos ninguna PE de esomeprazol ni de rabeprazol. Todos los IBP fueron mayoritariamente prescritos por principio activo (85% en conjunto). En la tabla 1 se resumen tipo y presentación de las PE revisadas.

Tabla 1 Tipo y presentación de las prescripciones electrónicas revisadas

n: frecuencia. PA: prescripción por principio activo. CN: prescripción por código nacional. EFG: medicamento genérico

 

Un total de 164 pacientes solicitaron la dispensación de al menos un IBP en las condiciones del estudio. Su edad media fue 65,7 ± 17,2 años, comprendida en un rango entre 19 y 95. 103 (63%) fueron mujeres y 61 (37%) hombres. 

En la tabla 2 se presenta la distribución por rango de edad de la muestra en función del IBP y del carácter crónico o no del tratamiento. La tabla 3 recoge la edad media, sexo, número total de medicamentos prescritos, medicamentos que se toman de forma crónica y número de PS crónicos de salud identificados. En ambos casos los datos también se tabulan por principio activo y duración del tratamiento.

Tabla 2 Distribución de la muestra por rango de edad en función del IBP y de la duración del tratamiento

 

Tabla 3 Variables demográficas y farmacoterapia en función del IBP y de la duración del tratamiento

 

A continuación, y también para cada IBP, se analizaron las PE en función de las indicaciones aprobadas. Encontramos que en el 27% de los casos no había indicación para el tratamiento con IBP. De todas las prescripciones con indicación, casi el 80% correspondía a protección frente al riesgo de gastrolesión por anti inflamatorios no esteroideos (AINE) y en el 20% de los casos a sintomatología de reflujo o dispepsia. Al ser omeprazol, con mucha diferencia, el IBP más dispensado es también el fármaco para el que encontramos un mayor número de prescripciones sin indicación. En la figura 2 se representa la distribución del total de tratamientos con omeprazol según su indicación. 

Figura 2 Tratamientos de omeprazol en función de su indicación

Cuando se analizó el riesgo de RNM asociado al tratamiento con omeprazol mediante la revisión las prescripciones se detectaron 29 pacientes con riesgo de RNM asociado, 16 de los cuales lo tomaban sin indicación aprobada (tabla 4).

Tabla 4 Tratamientos con omeprazol en función del riesgo de RNM detectado durante la revisión 

 

También analizamos las patologías concomitantes más frecuentes en pacientes tratados con omeprazol. Las más prevalentes fueron hipertensión arterial (n=81), dislipemia (n=61), diabetes (n=36), artrosis (n=26), enfermedad cardiaca isquémica y accidentes cerebrovasculares (ACV) (n=25), depresión (n=25) y fibrilación (n=25). 

Por último, en la tabla 5 se resumen los principios activos implicados con más frecuencia en el riesgo de RNM asociado a tratamientos con omeprazol.

Tabla 5 Principios activos corresponsables del riesgo de RNM en la población estudiada

Discusión

El primer dato llamativo del análisis de los resultados es que la mayoría de los tratamientos con omeprazol revisados tienen una duración superior a seis meses (65%) (tabla 4), sobrepasando ampliamente el tiempo de duración especificado en su ficha técnica. Igualmente relevante parece el hecho de que casi el 80% de los tratamientos crónicos correspondiera a pacientes entre 61 y 90 años (tabla 1), la mayoría pluripatológicos y polimedicados. Comorbilidad y polifarmacia, además de otros factores biológicos propios del estrato de población, hacen de la prescripción en personas de edad avanzada un ejercicio complejo [14]. En nuestro caso, los pacientes eran tratados, como promedio, con 11 medicamentos, 7 de ellos correspondientes a tratamientos de larga duración. Pese a su eficacia y al buen perfil de seguridad, los IBP en general y omeprazol en particular no están exentos de producir interacciones farmacológicas, posibilidad que resulta más elevada en una población como la descrita. Duración del tratamiento y polimedicación constituyen una combinación de factores que incrementa notablemente el riesgo de padecer RNM [15]. De hecho, omeprazol figura con frecuencia entre las moléculas responsables de interacciones farmacológicas más prevalentes o sobre las que se consideró prioritario intervenir en estudios enfocados a pacientes polimedicados de edad avanzada [16-19].

Ciñéndonos al caso concreto de omeprazol, hemos encontrado durante nuestra revisión un porcentaje elevado de PE, aproximadamente el 30%, que carecían de indicación según la ficha técnica, lo que contribuye de modo notable a su excesivo consumo. Esto se explicaría asumiendo que muchos tratamientos se cronifican por diversos motivos y se mantienen activos durante largos periodos de tiempo en ausencia de un seguimiento adecuado. Además, se sabe que hay factores psicológicos y sociales propios del paciente que incrementan la presión sobre el prescriptor [20] contribuyendo también al aumento del tiempo de tratamiento de manera significativa. Pese a que la prescripción inadecuada (RNM de no necesidad) de omeprazol es común a todos los niveles asistenciales, se ha estimado que aproximadamente dos tercios de las mismas proceden del ámbito hospitalario, considerándose la hospitalización como un factor de riesgo cuando se trata de dilucidar si una determinada prescripción de omeprazol lo es o no [21]. Las características de nuestro estudio no nos han permitido discriminar las prescripciones que originariamente proceden del ámbito hospitalario. 

La indicación registrada con más frecuencia para omeprazol fue la protección frente al riesgo de gastrolesión por AINE, seguida a mucha distancia del reflujo gastroesofágico. Las recomendaciones terapéuticas aconsejan observar estrictamente la indicación de omeprazol en gastroprotección para la población en general y limitarla a casos con síntomas de patología digestiva, con factores de riesgo de úlcera péptica o con riesgo elevado de sangrado. Teniendo esto en cuenta, el porcentaje de indicación de los tratamientos revisados probablemente descendería en el segmento de la población de menor edad [22]. Sin embargo, superar los 60 años se considera un factor de riesgo suficiente por sí solo para proponer asociar un IBP a cualquier tratamiento crónico o agudo con AINE. Por lo tanto, habida cuenta de las características de la población estudiada, cabe esperar que la relación entre tratamientos con y sin indicación no variaría sustancialmente.

El riesgo de RNM de inseguridad está presente en proporción similar tanto en los tratamientos con omeprazol indicados como aquellos en los que no lo están (tabla 4): el PRM identificado en todos los casos fue la interacción. Esta observación concuerda con el hecho de que muchos de los fármacos implicados con más frecuencia en la aparición de riesgo se utilizan para el control de los PS crónicos más prevalentes de nuestra población diana. Por este motivo la probabilidad de encontrar un paciente con riesgo de RNM de inseguridad asociado al tratamiento es elevada, independientemente de si el tratamiento con IBP está o no indicado. De los datos recogidos en la tabla 4 puede inferirse que en torno al 30% de los pacientes en tratamiento crónico con omeprazol presentan riesgo de RNM. 

Resultaría sencillo plantear una intervención farmacéutica para resolver o minimizar el riesgo de interacciones en el caso de PE de omeprazol que carecen de indicación: en principio, la actuación iría encaminada a suspender el tratamiento con el antiulceroso y/o a encontrar una alternativa plausible del mismo. En el caso de tratamientos para los que omeprazol está indicado, cada intervención requeriría de un seguimiento individual y de un análisis más detallado del caso.

Existen diversas revisiones acerca de las interacciones farmacocinéticas de omeprazol, algunas de ellas publicadas recientemente [23,24]. Omeprazol puede interaccionar con otros principios activos fundamentalmente a dos niveles: mediante la inhibición ácida que provoca (alterando la absorción de hierro y cianocobalamina, por ejemplo) y porque se metaboliza por medio del citocromo P450, isoenzima CYP2C19, con lo que interfiere en el metabolismo de moléculas que utilizan la misma vía: diazepam, clorazepato, fenitoina, escitalopram, carbamacepina y acenocumarol, entre otros.

La interacción entre omeprazol y cianocobalamina está catalogada como evidencia menor por BotPlus, además de existir datos contradictorios sobre su importancia en la literatura. En cualquier caso, podría tener relevancia en el caso de personas de edad avanzada en los que los depósitos orgánicos de vitamina pudieran estar comprometidos. La intervención resulta extremadamente sencilla: la administración parenteral del factor antianémico resolvería el riesgo de RNM. El mismo razonamiento es aplicable cuando es necesaria la suplementación con hierro: es recomendable espaciar suficientemente las tomas o administrar el ion hierro con una formulación o por una vía que facilite su absorción.

Una de las interacciones más significativas de omeprazol es la inhibición del metabolismo de diazepam y clorazepato, además de otras benzodiazepinas, con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos y efectos farmacológicos del ansiolítico. La intervención se podría abordar de dos modos según cada caso particular: bien modificando el tratamiento con omeprazol o bien utilizando benzodiazepinas que no se metabolizan a través del citocromo P450 (por ejemplo lorazepam).

La interacción de omeprazol con anticoagulantes más descrita en la literatura es con warfarina, aunque se acepta y se hace extensiva para acenocumarol (4’-nitrowarfarina), anticoagulante muy empleado en España. Resulta en la disminución de la eliminación del anticoagulante, con el consiguiente riesgo de hemorragia. La intervención podría dirigirse a la modificación del tratamiento antiulceroso o a un control más estrecho de los parámetros de coagulabilidad, sobre todo si el tratamiento con omeprazol fuera esporádico o discontinuo.

En el caso de escitalopram, el tratamiento concomitante con omeprazol provoca un importante aumento del área bajo la curva y de los niveles séricos de inhibidor de la recaptación de serotonina con el consiguiente riesgo de reacciones adversas. La intervención podría orientarse a un ajuste de dosis del antidepresivo, especialmente de sus presentaciones de 20 mg.

Entre los objetivos de nuestro trabajo no planteábamos realizar ni documentar ninguna intervención farmacéutica concreta. Sin embargo, durante el periodo de estudio se decidió intervenir en los dos casos de riesgo de RNM detectados por tratamiento simultáneo con omeprazol y clopidogrel, ambos procedentes de un alta hospitalaria. La interacción fue descrita y documentada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en una nota informativa de 2010, donde se desaconseja el uso concomitante de ambos principios activos [25], excepto cuando se considere estrictamente necesario. En uno de los casos detectados, en el que omeprazol carecía de indicación, la intervención tuvo como resultado su eliminación del tratamiento. En el otro se sustituyó el IBP por ranitidina.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, fue posible esbozar un esquema general con la información básica a considerar durante un proceso de intervención con pacientes tratados con omeprazol y que presentan riesgo asociado y que se encuentra resumido en la tabla 6. Se incluye una entrada para clopidogrel aunque en este caso proponemos como única intervención la eliminación del tratamiento con omeprazol, puesto que es la alternativa que se recomienda explícitamente [25].

Tabla 6 Esquema de intervención farmacéutica con pacientes que toman omeprazol y que presentan riesgo de RNM asociado. Propuesta de intervención no orientada a sustitución ni eliminación del tratamiento con IBP (excepto para clopidogrel*), alternativa siempre disponible tras una revisión en profundidad de cada caso

* Ver texto.
INR: international normalized ratio. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Conclusiones 

Se han registrado RNM de no necesidad y RNM de inseguridad en proporción similar en la población estudiada. Los RNM de inseguridad están relacionados con la polifarmacia asociada al IBP más que con su correcta indicación.

Muchos de los tratamientos con omeprazol revisados se prolongan en el tiempo incrementando notablemente la posibilidad de aparición de RNM.

Las interacciones más relevantes encontradas para omeprazol suceden a nivel metabólico: anticoagulantes, antidepresivos, antiagregantes y benzodiacepinas fueron los fármacos implicados.

Agradecimientos 

El autor desea expresar su agradecimiento a la Dra. Inés San Clemente Buendía, médico de atención primaria del Servicio de Salud de Castilla-La Mancha en Tiriez (Albacete), por su colaboración en el desarrollo del presente trabajo, así como por la revisión previa del manuscrito.

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